El mexicano de 25 años logró dar 23 vueltas, con un mejor tiempo de 1m05.9862s alrededor de las 2.258 millas del circuito mixto de 13 curvas.
Graham Rahal, del Rahal Letterman Lanigan Racing, fue 0.0577s más lento para terminar segundo en la sesión, con Colton Herta recuperándose de una salida de pista y poniendo su Honda Andretti Global Nº 26 en tercera posición (0.1777s por detrás de O’Ward).
David Malukas, en su segunda salida de la temporada, fue cuarto con el Honda Nº 66 de Meyer Shank Racing. Scott Dixon, de Chip Ganassi Racing y seis veces ganador en Mid-Ohio, fue el quinto más rápido.
Debido a las condiciones de humedad que impidieron a los equipos utilizar correctamente los neumáticos alternativos más blandos en los primeros entrenamientos del viernes, se les permitió utilizar sus juegos de neumáticos de repuesto en los segundos entrenamientos.
A los cinco minutos de iniciarse la sesión, Palou ha retomado el trabajo donde lo había dejado y ha marcado un tiempo de 1m07.1994s para marcar la referencia.
Unos minutos más tarde, Rinus VeeKay le ha arrebatado el primer puesto, antes de que el novato Linus Lundvist, compañero de equipo de Palou, lo superara instantes después con una vuelta rápida de 1m06.8977s.
El primer puesto cambió de manos a falta de 32 minutos para el final de la sesión, con otro piloto de CGR, esta vez Marcus Armstrong, desplazando a su compañero de equipo tras una vuelta rápida de 1m06.7007s.
O’Ward ocupó temporalmente la primera posición antes de que Marcus Ericsson lo sustituyera con una vuelta rápida de 1m06.5774s, que se produjo segundos antes de que saliera la bandera roja cuando Colton Herta se salió y se estrelló contra la barrera de neumáticos en la curva 12 con poco menos de 26 minutos para el final. Pudo volver a boxes, aunque sin el alerón delantero y el morro.
Una segunda bandera roja apareció poco después de que se reanudara la sesión cuando Kyffin Simpson hizo un trompo en la curva 11 y se quedó parado, necesitando asistencia para volver a arrancar por parte del Equipo de Seguridad después de no ser capaz de arrancar nuevamente el nuevo sistema híbrido.
VeeKay fue el primer piloto en cambiar a los alternativos a falta de 18 minutos para el final y estaba en una vuelta rápida, pero tuvo que abandonar al encontrar tráfico.
Palou, todavía con el compuesto primario más duro, consiguió volver a lo más alto de la clasificación tras una vuelta rápida de 1m06.4925s cuando quedaban aproximadamente 12 minutos.
Poco después de que el recién fichado por Arrow McLaren, Nolan Siegel, diera una vuelta rápida con los alternativos para situarse cuarto en la tabla de tiempos a falta de nueve minutos, su compañero de equipo O’Ward marcó una vuelta rápida de 1m05.9862s con el compuesto más blando.
El segundo puesto fue rotando a lo largo de los últimos minutos, con Malukas y Herta manteniéndolo antes de decantarse por Rahal.